Drogas mais conhecidas por suas propriedades alucinógenas, como a psilocibina, podem ajudar as pessoas a vencer a agonia das enxaquecas e outras doenças dolorosas.
Todos os dias, James Close encontra pessoas que vivem com dor crônica implacável e insuperável. Fisioterapeuta da dor e pesquisador do Imperial College London, Close procura ajudar pessoas que esgotaram todos os tratamentos que os especialistas têm a oferecer e vê seu desespero para recuperar uma aparência de vida normal - física, emocional e socialmente.
Do outro lado do Atlântico, Joel Castellanos, um médico de medicina e reabilitação da dor na Universidade da Califórnia, San Diego (UCSD), pergunta a seus pacientes sobre sua dor e como ela interfere em suas vidas. Ele ouve como sua dor persistente destrói sua capacidade de trabalhar, socializar e se exercitar.
Em busca de novas opções terapêuticas, os dois terapeutas da dor se encontraram na vanguarda da pesquisa que explora se as drogas psicodélicas que alteram a mente podem fornecer o alívio que os analgésicos convencionais não podem. Medicamentos psicodélicos associados à psicoterapia podem “mudar a maneira como sentimos a dor”, diz Castellanos.
Ainda não há muita evidência clínica - apenas um punhado de descobertas em um punhado de condições de dor crônica sugerindo a possibilidade de que os psicodélicos possam aliviar a dor persistente por semanas ou meses de cada vez. Mas uma série de testes-piloto que colocam psicodélicos contra dores crônicas estão começando a ajudar a ideia a ganhar força. Esses ensaios podem fornecer evidências para estabelecer os psicodélicos como um tratamento para aliviar a dor ou descartá-los.
Os ensaios baseiam-se em inúmeras pesquisas e estudos de caso que relatam reduções profundas na gravidade das dores de cabeça em salvas, fibromialgia e dor no membro fantasma. Os pesquisadores também estão se apoiando em evidências sugerindo que os psicodélicos podem aliviar a depressão que geralmente acompanha a dor crônica e em relatórios de décadas atrás de que os psicodélicos podem superar os medicamentos opioides no controle da dor do câncer. “Há um reconhecimento crescente de que os psicodélicos podem ser úteis no tratamento da dor crônica”, diz Peter Hendricks, psicólogo clínico da Universidade do Alabama em Birmingham.
Apesar da inegável necessidade de um melhor alívio da dor, muitos pesquisadores da dor – incluindo Close, Castellanos e Hendricks – estão pedindo cautela. Ainda faltam evidências claras de que as terapias psicodélicas podem acabar com a dor – de fato, os psicodélicos às vezes podem piorar a dor de algumas pessoas. Além disso, as pessoas com dor crônica são particularmente vulneráveis à esperança e ao exagero. “O potencial é realmente grande”, diz Castellanos. “Mas temos que fazer o trabalho.”
Mecanismos de mitigação
Existem vários mecanismos biológicos plausíveis de como as drogas psicodélicas 'clássicas', como a psilocibina e o LSD, podem aliviar a dor crônica. Essas drogas poderosas se ligam ao receptor de serotonina 5-HT 2A , que é essencial para as respostas de dor central que dão errado na dor crônica.
Estudos em camundongos mostram que, ao ativar os receptores 5-HT 2A , os psicodélicos clássicos atenuam a inflamação, que é um fator-chave da dor crônica, e regulam positivamente os genes envolvidos na plasticidade sináptica - a capacidade do cérebro de fortalecer, afrouxar e reorganizar suas conexões, que poderia, neste caso, reajustar as redes de dor. Em estudos de imagens do cérebro humano, os psicodélicos parecem redefinir os circuitos cerebrais que são perturbados na dor crônica ou parecem hiperativos nos distúrbios da dor de cabeça 1 .
“Estamos chegando mais perto de entender por que os psicodélicos podem ser relevantes na dor crônica”, diz Bernadette Fitzgibbon, neurocientista que estuda dor na Monash University em Melbourne, Austrália. Mas os pesquisadores estão muito longe de juntar os pontos entre a farmacologia dos psicodélicos serotoninérgicos e seus efeitos aparentemente rápidos e transformadores nas redes cerebrais envolvidas na dor. E eles não estão perto de mostrar se as drogas são analgésicos eficazes.
No entanto, alguns pequenos ensaios clínicos estão se baseando em evidências anedóticas de que os psicodélicos fornecem um alívio para dores de cabeça em salvas, para as quais os medicamentos convencionais fornecem pouco alívio. Dizem que os efeitos duram meses ou até anos. Curiosamente, os participantes desses estudos relatam alívio da dor mesmo em doses baixas e sem a experiência de alteração da mente que sustenta a maneira como as terapias assistidas por psicodélicos podem atenuar a depressão e o transtorno de estresse pós-traumático .
Os resultados de um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de dez pessoas que sofrem de enxaqueca – o primeiro estudo desse tipo – oferece o primeiro indício de que os relatos anedóticos podem resistir ao escrutínio clínico. O estudo 2 , liderado pela neurologista Emmanuelle Schindler, da Yale University em New Haven, Connecticut, descobriu que uma dose única e baixa de psilocibina — pequena o suficiente para não induzir uma viagem — reduziu pela metade o número de dias em que as pessoas tiveram enxaqueca, em dois período de -semana. “Não há nada na medicina para dor de cabeça que possa realmente fazer isso”, diz Schindler.
Mas o alívio a longo prazo após um único tratamento psicodélico é incomum, e a maioria das pessoas tende a relatar maior alívio com doses múltiplas, diz Schindler. Ela está realizando um estudo de acompanhamento de enxaqueca comparando duas doses de psilocibina com uma, bem como um estudo mais longo e maior testando a psilocibina contra dores de cabeça em salvas. Nesse ensaio randomizado, que é semelhante a um estudo em andamento no Hospital Universitário de Basel, na Suíça, os participantes receberam três doses de psilocibina (ou um placebo) espaçadas de cinco dias; eles então monitoraram suas dores de cabeça e qualidade de vida nos dois meses seguintes. Os resultados estão próximos.
As cefaléias em salvas, no entanto, são muito diferentes da enxaqueca, embora ambas sejam distúrbios paroxísticos nos quais a dor vem e vai. Portanto, apesar das evidências iniciais, Schindler, como outros investigadores do estudo, enfatiza que os psicodélicos podem não funcionar em outros tipos de dor crônica, ou mesmo para todos.
Condições complexas
Essa realidade não dissuadiu os pesquisadores. A dor vem em muitas formas e as condições de dor crônica têm características únicas. Mas também há semelhanças, e é aqui que provavelmente reside o potencial de alívio da dor dos psicodélicos, embora isso ainda precise ser testado. A natureza implacável da dor crônica também apresenta um desafio bem diferente das dores de cabeça episódicas.
No entanto, um teste piloto atualmente em andamento na UCSD está testando a capacidade da psilocibina para tratar a dor do membro fantasma – uma condição de dor neuropática por excelência que Castellanos diz servir como um bom caso de teste para o uso de psicodélicos.
A dor neuropática é desencadeada quando os nervos sensíveis à dor são danificados ou cortados. Para amputados com dor no membro fantasma, uma dor excruciante parece emanar do membro que não está mais lá. Mas os psicodélicos, em alguns casos raros, eliminaram completamente a dor do membro fantasma quando combinados com terapias que usam ilusões visuais para enganar o cérebro de um amputado de sua dor.
No estudo randomizado, triplo-cego na UCSD, 30 amputados com dor de membro fantasma receberão duas altas doses de psilocibina ou uma dose placebo de niacina, escolhida porque fornece parte do zumbido que as pessoas podem obter da psilocibina, mas sem evocar alucinações. As sessões de psicoterapia ajudarão os participantes a se preparar e processar sua experiência psicodélica, enquanto as imagens cerebrais funcionais verificarão se os circuitos de dor são reorganizados após o tratamento.
Acredita-se que os psicodélicos possam interromper as conexões entre as redes cerebrais do estado de repouso que se tornam arraigadas à medida que as pessoas ruminam sobre sua dor ou se fixam na ameaça sempre presente de que ela volte. Castellanos diz que para pessoas com dor persistente, seus corpos estão “praticando sentir dor todos os dias”. Os psicodélicos podem ser capazes de redefinir essas vias neurais.
Mas os pesquisadores duvidam que os psicodélicos sozinhos forneçam alívio. A dor crônica é influenciada por uma ampla gama de fatores cognitivos, emocionais e sociais, além de pistas sensoriais e corporais. Ao remover as pessoas de sua dor momentaneamente, os psicodélicos podem desencadear uma experiência transformadora, proporcionando uma mudança emocional que cria um terreno fértil para novas terapias. Mas eles precisarão ser combinados com terapia psicológica e física porque as drogas psicodélicas apenas abrem uma janela, como Fitzgibbon coloca, para que a psicoterapia proporcione benefícios sustentados.
Close sugere que, a longo prazo, as terapias combinadas podem aliviar a dor que antes parecia permanente, ajudando as pessoas a reformular a maneira como se relacionam com sua condição crônica ou percebem a dor persistente.
Concentrar muita pesquisa clínica no uso de drogas psicodélicas como analgésicos, acrescenta Close, também corre o risco de ignorar os aspectos psicológicos da dor, como depressão e ansiedade, que intensificam a experiência da dor. “Olhar apenas através de lentes fisiológicas não ajuda”, diz ele, especialmente quando a dor crônica está enraizada e exacerbada por desigualdades sociais, culturais e políticas. Essas desigualdades alimentam a complexa teia de respostas cognitivas, emocionais e comportamentais à dor crônica que se sobrepõem e interagem para influenciar a percepção de alguém sobre ela. Portanto, é necessária uma abordagem holística para o controle da dor, diz Close.
Isso é especialmente verdadeiro para a fibromialgia, um distúrbio de dor centralizado marcado por dor corporal generalizada e fadiga que piora quando as pessoas evitam o movimento. A fibromialgia tipifica a sensibilização central, em que os nervos do cérebro e da medula espinhal falham e causam dor nas articulações, músculos e tendões. A depressão é mais comum com fibromialgia do que com outros distúrbios de dor, tornando-se outro caso de teste interessante para terapias assistidas por psicodélicos.
Hendricks está embarcando em um estudo de viabilidade para testar se a psilocibina é um tratamento eficaz para a fibromialgia. Não é o único: um ensaio clínico aberto liderado por Kevin Boehnke, pesquisador de dor crônica da Universidade de Michigan em Ann Arbor, está em andamento, e Close está liderando um terceiro estudo no Imperial College London.
O estudo de Hendricks está começando pequeno, com o objetivo de recrutar 30 pacientes com fibromialgia e pedir-lhes que relatem mudanças na gravidade da dor e outras medidas de qualidade de vida ao longo de 3 meses. O dextrometorfano, uma droga com efeitos alucinógenos semelhantes à psilocibina, será usado como placebo.
Enquanto isso, o estudo de Close no Imperial capturará relatos em primeira pessoa da experiência de dor das pessoas após tomar psilocibina e procurará mudanças na atividade cerebral e na conectividade. Claramente, diz Hendricks, há muito entusiasmo em torno do que a terapia psicodélica poderia fazer por pessoas com fibromialgia. “Mas, em última análise, temos que deixar os dados falarem.”
Etapas provisórias
Mesmo que os psicodélicos não possam interromper os sinais de dor por si só, os pesquisadores especulam - com base em evidências limitadas - que essas drogas ainda podem ter algum potencial para aliviar a depressão e os distúrbios do uso de substâncias que geralmente acompanham e exacerbam a dor crônica. Se assim for, isso “indubitavelmente melhoraria a qualidade de vida das pessoas com condições de dor crônica”, diz Hendricks. “Há espaço para melhorias mesmo sem alívio da dor”, acrescenta Close.
Várias pesquisas e um estudo longitudinal 3 de pessoas que usam drogas ilícitas associaram o uso de psicodélicos ao longo da vida com menor incidência de transtorno do uso de opioides. Alguns dados também sugerem que a psilocibina e o LSD podem ajudar a tratar o vício em nicotina e álcool. Além do mais, há considerável sobreposição fisiológica e neurológica entre depressão e dor crônica. Pensamentos repetitivos e ruminativos e pensamentos catastróficos, nos quais as pessoas se concentram em resultados ruins, são aspectos-chave da depressão e da dor crônica. A inflamação é outro elo entre os dois que se estende à enxaqueca, fibromialgia, dor relacionada ao câncer e doenças autoimunes.
“Essas coisas dificilmente são separáveis”, diz Frederick Barrett, neurocientista cognitivo da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, Maryland. Seus estudos de imagem cerebral detectaram alterações com duração de até um mês 4 após uma dose única e alta de psilocibina em duas regiões do cérebro, o córtex pré-frontal dorsolateral e o córtex cingulado anterior, que estão ligadas ao controle do humor, modulação da dor e dor percepção.
Barrett está tomando cuidado para não exagerar o potencial dos psicodélicos para tratar a dor crônica; as evidências até agora não estão nem perto do que é necessário, diz ele. Mas os ensaios clínicos que estão em andamento, acrescenta ele, são exatamente o tipo de teste difícil pelo qual os pesquisadores deveriam submeter as terapias psicodélicas enquanto avaliam cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais. Os próximos passos incluem trabalhar em testes maiores com que frequência os medicamentos psicodélicos precisam ser administrados, em que dose e quais cuidados de suporte são necessários para cada condição de dor crônica.
Compreender os mecanismos obscuros pelos quais os psicodélicos evocam efeitos tão poderosos e duráveis é outro objetivo importante da pesquisa e pode gerar novos insights sobre os medicamentos existentes para alívio da dor. “Há potencial para aprender muito sobre os mecanismos da dor crônica e o que precisa acontecer centralmente no cérebro e na medula espinhal quando os pacientes melhoram – ou quando não”, diz Castellanos.
Mesmo sem elucidar totalmente os mecanismos subjacentes, os efeitos profundos e duradouros dos psicodélicos relatados por alguns pacientes sugerem que essas drogas não estão apenas encobrindo os sintomas dos distúrbios da dor, mas atacando as causas profundas da dor crônica, diz Schindler. E se os distúrbios da dor de cabeça são algo a indicar, ela acrescenta, o alívio da dor crônica nem sempre requer uma experiência psicodélica completa, porque doses baixas parecem ser eficazes.
Os pesquisadores podem estar interessados em validar relatos anedóticos de pessoas com dor, diz Close, mas ainda precisam projetar estudos rigorosos e ser honestos sobre os resultados. Caso contrário, ele adverte, se os testes-piloto forem apressados, o risco é “você acaba com um tratamento que pode ajudar algumas pessoas, mas não sabemos quem são, então você tem muitas pessoas tentando e que não ajudam. de forma alguma."
Com cuidado para não repetir os erros que levaram à epidemia de opioides, os pesquisadores estão avançando, um pequeno ensaio de cada vez. Talvez em um futuro próximo, os psicodélicos possam ajudar algumas pessoas a se livrar ou mergulhar em sua dor, reencontrando-se com seus corpos físicos, dos quais há muito se dissociaram e finalmente começam a se curar.
Natureza 609 , S100-S102 (2022)
